Diflucan (fluconazolo)

Indicazioni terapeutiche

Fluconazolo è indicato per il trattamento delle infezioni da funghi sensibili nei seguenti contesti clinici:

• Candidosi mucocutanea: candidosi orofaringea, esofagea e cutanea;
• Candiduria e candidemie sostenute da Candida spp.;
• Candidiosi sistemica e disseminata (come componente della terapia antifungina sistemica);
• Candidosi vulvovaginale: trattamento orale singola dose o regimi prolungati per casi ricorrenti;
• Coccidioidomicosi e altre micosi sistemiche sensibili al fluconazolo (es. alcune forme di criptococcosi);
• Criptococcosi meningea: terapia di consolidamento o mantenimento dopo terapia induttiva appropriata;
• Profilassi antifungina in pazienti immunocompromessi ad alto rischio (uso selettivo in base alle linee guida locali).

Meccanismo d’azione

Il fluconazolo è un agente antifungino triazolico che inibisce selettivamente l’enzima micotico 14α-demetilasi (un citocromo P450 fungino). Questo blocco impedisce la conversione della lanosterolo in ergosterolo, componente essenziale della membrana cellulare fungina, alterando la permeabilità e la funzione della membrana e determinando effetto fungistatico o fungicida a seconda della concentrazione e della specie fungina.

Dosaggio e somministrazione

Somministrazione:

• Via orale o endovenosa. Biodisponibilità orale elevata (≈90%), pertanto conversione orale/EV 1:1 nella maggior parte dei casi.
• Può essere somministrato con o senza cibo.
• Seguire aggiustamenti in presenza di insufficienza renale; attenzione in insufficienza epatica.
• Per terapie prolungate o ad alte dosi monitorare funzionalità epatica, elettroliti e ECG se presenza di fattori di rischio per allungamento QT.
• Consultare linee guida specialistiche per trattamento di infezioni invasive, neonatali o patogeni rari.

Tabella dosaggi

Indicazione	Adulto standard	Pediatria (peso-basato)	Note
Candidosi vulvovaginale	150 mg orale, dose singola	Non raccomandato; valutare alternative pediatriche	Per recidive: regimi settimanali o terapie estese secondo linee guida
Candidosi orofaringea	200 mg il primo giorno, poi 100 mg/die per 7–14 giorni	3–6 mg/kg/die (max 200 mg/die)	Regime minimo 7–14 giorni o fino a 7 giorni dopo risoluzione
Esofagite da Candida	200 mg il primo giorno, poi 100–400 mg/die per 14–21 giorni	6–12 mg/kg/die	Durata basata su risoluzione clinica ed endoscopica
Candidemia / infezione invasiva	Carico 400 mg, poi 200–400 mg/die (o 400 mg/die in casi severi)	6–12 mg/kg/die (dose di carico secondo protocolli)	Gestione preferibilmente da equipe infettivologica; monitorare farmaci concomitanti
Criptococcosi meningea (consolidamento/mantenimento)	200–400 mg/die; dosi fino a 400–800 mg/die in induzione o casi gravi	Dose valutata da specialista; dosi più alte possibili in funzione della gravità	Induzione solitamente con agenti appropriati; fluconazolo per consolidamento/mantenimento
Profilassi in immunocompromessi	100–200 mg/die	2–6 mg/kg/die (secondo rischio e età)	Seguire protocolli ospedalieri per durata e popolazione
Neonati (infezione invasiva)	N/A	Carico 12 mg/kg poi 6–12 mg/kg/die; varia in base a età gestazionale	Uso in terapia intensiva neonatale con monitoraggio specialistico

Inizio e durata

Tempistiche cliniche tipiche:

• Insorgenza dell’effetto: miglioramento dei sintomi mucocutanei entro 24–72 ore in molte infezioni mucosali.
• Risoluzione clinica: variabile; mucocutaneo 1–2 settimane, esofageo 2–4 settimane, sistemico e meningeo dipendono dalla gravità e durata della terapia.
• Emivita plasmatica: approssimativamente 30 ore negli adulti con funzione renale normale, permettendo somministrazione una volta al giorno.
• Persistenza terapeutica: concentrazioni tissutali prolungate (incluso LCR) grazie alla lunga emivita; azione prolungata anche dopo sospensione in parte correlata all’emivita.

Parametro	Tempo tipico	Implicazione clinica
Tempo al picco plasmatica (Tmax)	1–2 ore	Somministrazione con o senza cibo non altera significativamente l’assorbimento
Emivita (t1/2)	Circa 30 ore (20–50 h)	Dosi giornaliere adeguate; carico può accelerare raggiungimento concentrazioni steady-state
Tempo alla risposta clinica (mucocutanea)	24–72 ore	Valutare efficacia dopo 48–72 ore; proseguire terapia finché indicato
Durata effetto dopo singola dose (150 mg)	Più giorni (effetto prolungato dovuto a lunga emivita)	Singola dose efficace per moltissime vulvovaginiti non complicate

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità orale elevata (~90%), dose-indipendente in range terapeutico.
• Distribuzione: buon volume di distribuzione (≈0,6–0,8 L/kg), penetrazione in LCR, saliva, urine e secrezioni vaginali; legame proteico plasmatico basso (~11–12%).
• Metabolismo: limitato a livello epatico; metabolismo minore rispetto ad altri azoli.
• Eliminazione: escrezione renale predominante; circa l’80% della dose eliminata immodificata nelle urine.
• Cinetica: lineare in dosi terapeutiche; emivita prolunga in caso di insufficienza renale.

Interazioni farmacologiche

Il fluconazolo è inibitore enzimatico soprattutto di CYP2C9 e CYP2C19 e in misura moderata di CYP3A4. Le interazioni possono aumentare i livelli plasmatici di numerosi farmaci o viceversa ridurne l’efficacia.

Farmaco o classe	Effetto dell’interazione	Raccomandazione
Warfarin (antagonisti della vitamina K)	Aumento INR e rischio emorragico	Monitorare INR, ridurre dose di anticoagulante se necessario
Fenytoina, carbamazepina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di antiepilettici o reciproco	Monitorare livelli plasmatici; adattare dosaggi
Tacrolimus, ciclosporina	Aumento livelli e tossicità (nefrotossicità)	Monitorare livelli, considerare riduzione dose
Statine (simvastatina, atorvastatina)	Aumento rischio miopatia/rabdomiolisi	Evita combinazione con simvastatina ad alte dosi; considerare statine alternative o riduzione dose
Sulfoniluree (glipizide, gliclazide)	Aumento rischio ipoglicemia	Monitorare glicemia; possibili aggiustamenti dose
Rifampicina	Induzione metabolica → riduzione livelli di fluconazolo	Evita la combinazione o monitorare efficacia antifungina
Benzodiazepine quali midazolam, triazolam	Incremento effetti sedativi	Usare con cautela; ridurre dosi o monitorare sedazione
Amiodarone, sotalolo, altri QT-prolunganti	Rischio aumentato di torsioni di punta	Evita associazione se possibile; monitoraggio ECG e potassiemia

Nota: questa tabella non è esaustiva. Consultare schede tecniche e fonti aggiornate per interazioni specifiche. In presenza di terapia polifarmacologica valutare consulto farmacologico.

Effetti indesiderati

Effetti avversi comuni e rari documentati:

• Frequenti (≥1%): nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, cefalea, eruzione cutanea lieve.
• Non comuni (0,1–1%): aumenti transitori di transaminasi, astenia, vertigini, ipopotassiemia.
• Rari (<0,1%): epatite grave (che può evolvere in insufficienza epatica o morte), reazioni allergiche gravi (anafilassi), sindromi cutanee severe (Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), aritmie ventricolari e torsione di punta.
• Ematologici: rari casi di neutropenia, pancitopenia

Monitoraggio consigliato:

• Controllo di funzionalità epatica prima di terapie prolungate e periodicamente durante trattamento ad alte dosi o in pazienti con fattori di rischio;
• Monitoraggio ematologico se terapia prolungata o presente sintomatologia;
• Interrompere terapia e consultare immediatamente in caso di segni di reazione cutanea grave, ittero, sintomi sistemici o alterazioni coagulazione.

Popolazioni speciali

• Insufficienza renale: poiché l’eliminazione renale è preponderante, ridurre la dose di mantenimento se clearance della creatinina è ≤50 mL/min. Il carico iniziale non sempre necessita di riduzione; adeguare secondo funzione renale e protocolli.
• Insufficienza epatica: usare con cautela; monitorare transaminasi e bilirubina. Ridurre dose se danno epatico significativo o su indicazione specialistica.
• Gravidanza: esposizione fetale documentata; terapie prolungate o dosi alte in primo trimestre associate a rischio di malformazioni congenite in casi segnalati. Uso in gravidanza solo se necessario e dopo valutazione rischio/beneficio; per candidosi vulvovaginale non complicata la singola dose orale è spesso considerata opzione terapeutica, ma consultare il medico e le linee guida locali prima dell’uso.
• Allattamento: fluconazolo passa nel latte materno. Valutare interruzione temporanea dell’allattamento o uso del farmaco solo se i benefici per la madre superano i potenziali rischi per il lattante.
• Neonati e pediatria: dosi weight-based; per infezioni invasive neonatali seguire protocolli di terapia intensiva neonatale e consultare infettivologo pediatra.
• Anziani: adeguare in base a funzione renale; maggiore attenzione a interazioni e comorbilità.

Avvertenze e monitoraggio

• Prima dell’uso: valutare storia di reazioni allergiche ad azoli, patologie epatiche, aritmie, farmaci concomitanti con potenziale interazione.
• Monitorare funzionalità epatica nei pazienti con malattia epatica preesistente o in terapia prolungata; sospendere se comparsa di ittero o gravi anomalie biochimiche.
• Valutare ECG nelle persone con fattori di rischio per prolungamento del QT o trattamento concomitante con farmaci noti per aumentare il QT.
• Informare il paziente sulla necessità di segnalare sintomi di reazione cutanea, ittero o segni neurologici/aritmici.
• In presenza di terapie concomitanti con ampio profilo di interazione (anticonvulsivanti, anticoagulanti, immunosoppressori, statine) pianificare monitoraggi dei livelli plasmatici e adeguamenti posologici.

Conservazione e forme

• Forme farmaceutiche comuni: capsule/compresse orali 50 mg, 100 mg, 150 mg; sospensione orale (concentrazione tipica 10 mg/mL); concentrato per soluzione per infusione endovenosa (es. 2 mg/mL secondo prodotto commerciale).
• Conservazione: conservare a temperatura ambiente controllata (generalmente <25 °C), al riparo dalla luce e dall'umidità. Non congelare. Seguire istruzioni del produttore per la conservazione della sospensione una volta ricostituita (durata di conservazione a temperatura ambiente o in frigorifero riportata sul foglio illustrativo del prodotto specifico).
• Smaltimento: scartare eventuale farmaco scaduto o contenitori parzialmente utilizzati secondo le norme locali di smaltimento dei farmaci.

Caratteristica	Valore
Nome generico	Fluconazolo
Nome commerciale	Diflucan (esempi commerciali)
Classe farmacologica	Antimicotico azolico (triazolo)
Biodisponibilità orale	≈90%
Legame alle proteine	Basso (~11–12%)
Emivita	Circa 30 ore (varia con funzione renale)
Eliminazione	Escrezione renale predominante; ~80% immodificato nelle urine
Principali interazioni enzimatiche	Inibitore CYP2C9, CYP2C19 (forte) e CYP3A4 (moderato)